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Br J Cancer:SKP1和CUL1表达降低引起高级别浆液性卵巢癌细胞染色体不稳定性的发生

摘要: 高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是上皮性卵巢癌的一种最常见的且致命的组织学类型,约占所有患者的70%。由于缺乏早期诊断方法,大多数的女性在被确诊时已为晚期,外科手术和新辅助或辅助化疗目前是该疾病的主要...

高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是上皮性卵巢癌的一种最常见的且致命的组织学类型,约占所有患者的70%。由于缺乏早期诊断方法,大多数的女性在被确诊时已为晚期,外科手术和新辅助或辅助化疗目前是该疾病的主要治疗策略。然而,约90%的患者最终出现了耐药性,因此需要更深入地了解相关发病病因,以改善患者的早期诊断以及治疗结局。

染色体不稳定(CIN)被认为在HGSOC的发生发展中起着至关重要的作用。然而,导致这种基因组不稳定性的分子决定因素仍然未知。既往研究显示,Cyclin E1(细胞周期蛋白E1)的过表达诱导的CIN以及CCNE1(Cyclin E1编码基因)基因组扩增会导致约20%的HGSOC患者的疾病发生。Cyclin E1的水平通常由SCF(SKP1-CUL1-FBOX)复合物以细胞周期依赖性的方式进行调控,SCF复合物是一种E3泛素连接酶,包括蛋白质SKP1和CUL1。

在该研究中,研究人员通过输卵管分泌的上皮细胞模型来评估SKP1或CUL1的瞬时(siRNA)和持续(CRISPR/Cas9)表达降低对Cyclin E1和CIN的影响。

SKP1和CUL1在包括HGSOC在内的多种癌症类型中经常丢失

结果显示,单细胞定量显微成像技术揭示了CIN相关表型和染色体数的变化,以及Cyclin E1对SKP1或CUL1表达水平降低的响应,在二者表达降低后Cyclin E1的水平得到升高。

SKP1的杂合缺失会引起CIN表型和染色体数目的动态变化

总而言之,该研究结果鉴定了SKP1和CUL1为HGSOC前体细胞中的新型的CIN基因,其或是推动HGSOC发生发展的早期发病事件。


原始出处:

Lepage, C.C., Palmer, M.C.L., Farrell, A.C. et al. Reduced SKP1 and CUL1 expression underlies increases in Cyclin E1 and chromosome instability in cellular precursors of high-grade serous ovarian cancer. Br J Cancer (17 March 2021).

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